制藥用水通?？煞譃椋猴嬘盟⒓兓⒆⑸溆盟?/span>按《中華人民共和國藥典(2015年版)》(以下簡稱2015中國藥典)所收載的制藥用水中又另列“殺菌注射用水"一項。
(1)飲用水(Potable-Water)：通常為自來水公司供應(yīng)的自來水，又稱原水。按2000中國藥典規(guī)定;飲用水不能直接用作制劑和制備或試驗用水。 (2)純化水(Purifide Water)：為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的制藥用的水，不含任何附加劑。
采用離子交換法、反滲透法、超濾法等非熱處理制備的純化水，一般又稱去離子水。采用特殊設(shè)計的蒸餾器用蒸餾法制備的純化水，一般又稱蒸餾水。純化水可作為配制普通藥物制劑用的溶劑或試驗用水，不得用于注射劑的配制。
(3)注射用水(Water for Injection)：是以純化水作為原水，經(jīng)特殊設(shè)計的蒸餾器蒸餾，冷凝冷卻后經(jīng)膜過濾制備而得的水。目前一般的蒸餾器有多效蒸餾水機和氣壓式蒸餾水機等。經(jīng)蒸餾后的水需再經(jīng)徽孔過濾方可作注射用水，徽孔過濾膜的孔徑應(yīng)為≤0.45μm.注射用水可作為配制注射劑用的溶劑。(4)滅菌注射用水(Sterile Water for Injec-tion)：為注射用水依照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得的水。滅菌注射用水用于滅菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。
制藥用水的水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)
1、飲用水：應(yīng)符合中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》(GB5749-2006)。需定期檢測飲用水水質(zhì)，在當(dāng)前原水水質(zhì)遭受有機物等污染日益加劇的情況下，應(yīng)針對不同的污染物，采取有效措施，不使因飲用水水質(zhì)波動而影響藥品質(zhì)量。
2、純化水：應(yīng)符合2000中國藥典所收載的純化水標(biāo)準(zhǔn)。2000中國藥典對純化水在酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬等項均提出了具體的檢驗方法及要求。 在制水工藝中通常采用在線檢測純化水的電阻率值的大小，來反映水中各種離子的濃度。制藥行業(yè)的純化水的電阻率通常應(yīng)≥0.5MΩ.cm/25℃，對于注射劑、滴眼劑容器沖洗用的純化水電阻率應(yīng)≥1.0MΩ.cm/25℃。由于生產(chǎn)純化水的過程中存在水質(zhì)被污染的可能性，所以對各種生產(chǎn)裝置特別要注意是否有微生物污染，對其各個部位及其流出的水應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測，尤其是當(dāng)這些部位停用幾小時后再使用時。為防止微生物的滋生和污染。應(yīng)定期清洗設(shè)備管道、更換膜組件或再生離子交換樹脂。3、注射用水：應(yīng)符合2015中國藥典所收載的注射用水標(biāo)準(zhǔn)。2015中國藥典對注射用水的水質(zhì)除對氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸協(xié)、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬各項依照純化水項下的方法檢查，并應(yīng)符合規(guī)定外，在氨的測試中所采用的氯化銨溶液(為對照液)的用量作了變動，由1.5ml減為1.0ml，并對水中細菌內(nèi)毒素的含量提出了檢測方法及要求，要求每1ml注射用水中含細菌內(nèi)毒素應(yīng)小于0.25EU。
1、制藥用水所檢項目有哪些
制藥用水根據(jù)不同的使用范圍分為飲用水、純化水、注射用水和滅菌注射用水。這里我們只針對純化水(PW)和注射用水(WFI)進行分析討論。根據(jù)中國藥典規(guī)定，PW需檢驗項目為:性狀、酸堿度、氨、硝酸鹽、亞硝酸鹽、電導(dǎo)率、總有機碳(TOC)、不揮發(fā)物、重金屬、微生物限度。WFI所需檢驗項目與PW相比，將酸堿度更換為pH值，增加了細菌內(nèi)毒素控制，其余檢驗項目與PW基本相同，但是微生物的控制標(biāo)準(zhǔn)要嚴于PW的標(biāo)準(zhǔn)。（1）儀器設(shè)備及耗材：檢測前要根據(jù)所要檢測的項目，檢查所用儀器/設(shè)備(如天平、pH計、電導(dǎo)率儀、培養(yǎng)箱等)是否經(jīng)過了校準(zhǔn)，是否在校準(zhǔn)效期內(nèi)，有些儀器還需要使用前校準(zhǔn)或日校，比如天平，pH計。微生物限度檢驗所用的生物安全柜(或超凈工作臺)、微生物過濾系統(tǒng)和培養(yǎng)箱應(yīng)保證在確認效期內(nèi)。用到的關(guān)鍵耗材，如微孔濾膜及濾杯等物料應(yīng)保證其無菌性，可購買一次性無菌過濾器，也可在經(jīng)驗證的滅菌程序下滅菌，并在經(jīng)驗證的有效期內(nèi)使用，但微孔濾膜不建議用戶自行濕熱滅菌，因為濕熱滅菌可能會引起濾膜孔徑的改變，除非有充分的證據(jù)證明滅菌后的濾膜仍滿足使用需求。這些的確認合格與否，將直接關(guān)系到檢驗結(jié)果的準(zhǔn)確性。細菌內(nèi)毒素的檢驗可以在超凈工作臺內(nèi)進行，也可以在普通試驗臺上進行試驗操作，但仍需注意操作環(huán)境的潔凈狀況，操作房間應(yīng)保持較好的衛(wèi)生狀況，避免環(huán)境對測試結(jié)果的影響。（2）試劑試液檢查要檢測項目所用到的試劑是否在有效期內(nèi)。pH計校準(zhǔn)所用標(biāo)準(zhǔn)緩沖液是否合適，一般定點用的緩沖液與所測樣品的pH值接近，樣品的pH值要在定點和調(diào)斜率的緩沖液pH值范圍內(nèi)。pH緩沖液的溫度應(yīng)在25℃±2℃范圍內(nèi)。檢測微生物限度所用的培養(yǎng)基為R2A瓊脂培養(yǎng)基，配制時應(yīng)使用在有效期及開瓶有效期內(nèi)的干粉培養(yǎng)基，培養(yǎng)基應(yīng)進行培養(yǎng)基適用性檢查，中國藥典規(guī)定，如培養(yǎng)基配制過程已經(jīng)過驗證，則可以只針對每批干粉培養(yǎng)基進行適用性檢查，EP和USP則要求須對每個配制批進行檢查。檢測細菌內(nèi)毒素所用鱟試劑和內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)品是否在效期內(nèi)，凝膠法鱟試劑應(yīng)進行靈敏度復(fù)核試驗，光度法用鱟試劑應(yīng)進行標(biāo)準(zhǔn)曲線的可靠性試驗。影響電導(dǎo)率測定結(jié)果的因素有樣品的溫度和可溶性氣體(如空氣中的CO2)。將取樣容器取滿，密封，應(yīng)在盡量短的時間內(nèi)進行測定，能夠減少可溶性氣體對測定結(jié)果的影響。TOC測定時，應(yīng)避免有機物和CO2對測定結(jié)果的影響。取樣時應(yīng)采用密閉玻璃容器，容器頂空應(yīng)盡量小，取樣后，應(yīng)立即測試，以減少塞子和容器對測定結(jié)果的影響。5、在測定需比色的檢驗項目時應(yīng)注意的事項在測定硝酸鹽、亞硝酸鹽、重金屬和氨時，均采用比色法，需要注意遵守平行原則，須采用同套的比色管，對比時所有比色管中液體應(yīng)體積相同。觀察方式有兩種，一種是在白色背景上自上而下透視，適于色澤較淺時采用，另一種是在白色背景前平視觀察，適于色澤較深時采用。同時檢驗人員不應(yīng)有色弱或色盲等。人員應(yīng)經(jīng)過培訓(xùn)且考核合格，應(yīng)具備微生物的基礎(chǔ)知識和潔凈室的行為規(guī)范。進入潔凈區(qū)前后應(yīng)檢查潔凈區(qū)內(nèi)壓差及溫濕度是否在規(guī)定范圍內(nèi);準(zhǔn)備所需物品和樣品經(jīng)消毒劑擦拭消毒后，放入傳遞窗對表面進行紫外消毒，紫外消毒只能作為輔助手段，而不能*代替化學(xué)消毒劑，紫外消毒時應(yīng)注意避免對樣品的影響。
檢驗時，最好將檢驗所用物品器具和樣品一次性全部放入檢驗設(shè)備中，但實際工作中如物料很多，全部傳入影響操作和氣流，可以分多次，一般先檢驗WFI再檢驗PW。檢驗開始前，手部應(yīng)放入設(shè)備內(nèi)與物料一起自凈數(shù)分鐘。操作進行中，應(yīng)避免微生物的污染，手部最好不要離開操作區(qū)域，不可避免時，應(yīng)注意對手部及腕部的消毒。檢驗中動作幅度要小，避免影響氣流流向。應(yīng)采用薄膜過濾法對WFI及PW進行檢驗，樣品過濾后，應(yīng)保證濾膜的干燥度。貼濾膜時，應(yīng)避免產(chǎn)生氣泡，而影響微生物的生長。水系統(tǒng)運行穩(wěn)定時，為了使檢驗結(jié)果更加能反映出水系統(tǒng)的真實情況，樣品檢驗量在滿足法規(guī)的前提下，可根據(jù)樣品中微生物負載情況定期評估后確定。檢驗過程中應(yīng)全程持續(xù)監(jiān)測沉降菌，檢驗結(jié)束后要對設(shè)備表面和人員雙手進行表面微生物監(jiān)測，浮游菌和懸浮粒子也應(yīng)定期監(jiān)測。樣品培養(yǎng)時，可不必逐天記錄微生物生長數(shù)量，但應(yīng)注意避免個別時出現(xiàn)嚴重的菌落蔓延情況而導(dǎo)致無法計數(shù)。7、細菌內(nèi)毒素檢查時應(yīng)注意的事項細菌內(nèi)毒素工作標(biāo)準(zhǔn)品和鱟試劑在使用前應(yīng)逐支檢查外觀，發(fā)現(xiàn)安瓶有裂縫，或試劑顏色改變時，不能使用，使用前應(yīng)保證其溫度處于室溫。開安瓿瓶時要注意安全問題，必要時可借助工具開啟。溶解鱟試劑及混勻供試品和鱟試劑時，不要劇烈振蕩避免產(chǎn)生氣泡。由于凝集反應(yīng)是不可逆的，所以在反應(yīng)過程中及觀察結(jié)果時應(yīng)注意不要使試管受到振動，以免使凝膠破碎產(chǎn)生假陰性結(jié)果乙醇消毒劑有可導(dǎo)致BET出現(xiàn)假陰性的風(fēng)險，檢驗過程中應(yīng)避免使用。對測定結(jié)果不合格的樣品，應(yīng)及時報告主管，并啟動OOS調(diào)查，找出根本原因，并制定預(yù)防措施，防止再次發(fā)生類似情況。所有檢項測定完成后，出具檢驗報告。
制藥用水是藥品生產(chǎn)過程中重要的原輔材料，在新版GMP的指導(dǎo)下保證用水質(zhì)量、保證產(chǎn)品質(zhì)量。實際應(yīng)用中我們還應(yīng)該在優(yōu)選設(shè)備、合理儲存及分配、在線監(jiān)控、規(guī)范操作等方面下大力氣，保證制藥用水環(huán)節(jié)的安全穩(wěn)定供給，為整個制藥的生產(chǎn)過程提供強有力的保障。
水質(zhì)的好壞直接關(guān)系到分析檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性，故而有必要對純水進行規(guī)范化管理，為了讓相關(guān)從業(yè)者了解更多關(guān)于純水的知識，實驗與分析特舉辦本次研討會，旨在為大家提供一個交流學(xué)習(xí)的平臺~
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